Der Name „St. Gallen“ geht auf den heiligen Gallus zurück. Gemäss Überlieferung gehörte er einer Mönchsgruppe an, die durch weite Teile Europas pilgerte und missionierte. Um 610 gelangte er nach Arbon und Bregenz am Bodensee, von wo er sich nach einer Erkrankung in die Einsiedelei des noch unerschlossenen Gebiets des späteren St. Gallen zurückzog. Als er zusammen mit seinem Gefährten Hiltibod rastete und sich zum Gebet zurückzog, soll er gestrauchelt sein. Gallus deutete dies als Weisung Gottes, hier seine Einsiedlerzelle zu errichten. Der folgenden, eben­falls in der Heiligengeschichte überlieferten Begebenheit verdanken Kloster und Stadt St. Gallen ihr Wappentier: Bei der Rast stand Gallus unvermittelt einem Bären gegenüber. Er befahl diesem, Holz zu sammeln und ins Feuer zu legen und danach aus dem Tal zu weichen. Der Bär gehorchte. Diese Geschichte soll die überirdischen Kräfte des Heiligen ausdrücken, der nun hier sein Missionswerk begann.

Das Kloster als herrschaftliches, wirtschaftliches und kulturelles Zentrum wurde schon früh zu einem Anziehungspunkt für Menschen, die sich in seiner Umgebung niederliessen. Erste schriftliche Hinweise auf eine langsam um die Abtei wachsende weltliche Siedlung finden sich für das 10. Jahrhundert. Zu diesen Zeugnissen gehört, dass nach 950 das Kloster und seine nächste Umgebung mit einer festen Mauer eingefasst wurden. Die zunehmende wirtschaftliche Bedeutung der heranwachsen­den Stadt St. Gallen belegen Urkunden von 1170 und 1228, die das Marktrecht beziehungsweise einen Marktplatz bezeugen. Ausdruck der Anfänge einer kommunalen Entwicklung sind die ersten Belege für „cives“, Bürger der Stadt, die ebenfalls auf diese Zeit zurückgehen.

Die Stadt St. Gallen war im Umkreis des Klosters im 10. Jahrhundert entstanden und zu Beginn Teil von dessen Herrschaft. Im Laufe des Mittelalters konnte sich die Stadt zunehmend vom Kloster loslösen. Die zunehmende wirtschaftliche Bedeutung der heranwachsen­den Stadt belegen Urkunden von 1170 und 1228, die das Marktrecht beziehungsweise einen Marktplatz bezeugen. Eine endgültige Trennung erfolgte jedoch erst im Jahr 1566: Die beiden Territorien wurden durch eine mehrere Meter hohe Mauer, die ungefähr der Zeughausgasse und Gallusstrasse entlang verlief, voneinander abgegrenzt. Rechte der Abtei auf Stadtboden und althergebrachte städtische Verpflichtungen gegenüber dem Kloster wurden mit hohen Geldbeträgen abgelöst. Das Gleiche geschah mit Ansprüchen, welche die Stadt dem Kloster gegenüber geltend machen konnte. Die beiden St. Gallen – das benediktinische Reichskloster und sein Staat (auch Fürstabtei genannt) auf der einen sowie die reformierte Reichsstadt auf der anderen Seite – existierten von da an als unabhängige und gleichberechtigte Staaten neben­einander. Obwohl zwischen ihnen oft Spannungen herrschten, waren sie auf eine friedliche Koexistenz angewiesen, dies allein schon wegen ihrer Lage: Der so genannte Stiftseinfang mit dem Verwaltungssitz der Fürstabtei lag innerhalb der Stadt und wurde von dieser völlig umschlossen, während die Stadt ihrerseits vom weitläufigen Territorium des Klosters umfasst war.

Den Namen „Vadian“ oder lateinisch „Vadianus“ gab sich Joachim von Watt (1483/84-1551) selbst. Er entstammte einer St. Galler Kaufmannsfamilie und widmete sich bereits in jungen Jahren Studien im Ausland. An der Universität Wien wurde er Professor für Poesie und von Kaiser Maximilian mit dem Dichterkranz gekrönt. Er leitete die Wiener Sängerknaben und wurde schliesslich zum Rektor der Universität gewählt. Nach dem Erwerb des Doktors in Medizin liess er sich ab 1518 als Stadtarzt in St. Gallen nieder. Wie sein Wiener Studienfreund Huldrych Zwingli setzte er sich in der Folge intensiv mit den Gedanken der Reformation auseinander und förderte diese in seiner Heimatstadt.

Das Selbstbewusstsein der Ortsbürgergemeinde um die Jahrhundertwende lässt sich bis heute am Vadiandenkmal ablesen. Ziel war es, für die Hundertjahrfeier des Kantons, in dem sich die katholisch-konservativen und freisinnigen Kräfte gegenüberstanden, einen eigenen städtisch-liberalen Akzent zu setzen. Die städtische Elite enthüllte das Monument am 7. Juli 1904, anlässlich des eidgenössischen Schützenfestes. Als erster Festredner sah der Organisator des Anlasses, der Bürgerratspräsident Walter Gsell, in Vadian den Begründer der stadt-sankt-gallischen Bürgertugenden. Darüber hinaus zeigte sich im über 100’000 Franken teuren Monument von Richard Kissling die wirtschaftliche Potenz der Stickereistadt und ihrer Bürgergemeinde.

Unter der Führung des Humanisten und nachmaligen Bürgermeisters Joachim von Watt (genannt Vadian, 1483/84–1551) und des Luther­schülers Johannes Kessler (1502/03–1574) trat St. Gallen als eine der ersten eidgenössischen Städte zur Reformation über. Diesen mehrjährigen Prozess kennzeichnen namentlich zwei wichtige Etappen: 1524 erliess der städtische Rat das Gebot des Schriftprinzips, dem gemäss Predigten allein auf die Bibel gegründet sein durften. Drei Jahre später wurde in der städtischen Hauptkirche St. Laurenzen erstmals das Abendmahl nach reformiertem Brauch gefeiert. Entsprechend dem damals üblichen Grundsatz, innerhalb eines Herrschaftsgebiets nur eine einzige Konfession zuzulassen (cuius regio eius religio), setzte sich die Bürgerschaft der Stadt St. Gallen fortan ausschliesslich aus Reformierten zusammen.

Um das Jahr 1349 wütete eine Pestepidemie in der Stadt St. Gallen. Der jüdischen Bevölkerung wurde vorgeworfen, sie würden die Brunnen vergiften und so die Krankheit absichtlich herbeiführen. Gewaltsam wurden sie aus der Hinterlauben, wo sie in einem Ghetto lebten, vertrieben und wie in vielen anderen Städten des Reichs hingerichtet. Diese Übergriffe bedeuteten allerdings eine Verletzung königlichen Rechts, da die Juden direkt dem Schutz des Königs unterstanden. Die Stadt St. Gallen bemühte sich um eine rückwirkende Legitimation ihres Handelns. Sie stellte sich wie Konstanz, Zürich und Schaffhausen eine gefälschte Urkunde her.

Die Krankheit Pest brach meist in den Sommermonaten aus, denn die Flöhe als Krankheitsüberträger brauchten warme klimatische Bedingungen. Die Epidemie von 1610/11 ging als der grosse Tod in die Geschichte ein. In der Stadt starben 1396 Menschen, ca. ein Drittel der gesamten Bevölkerung. Nicht weniger schlimm waren die längerfristigen Folgen der Epidemien. Der grosse Verlust an Arbeitskräften bedeutete nicht-bewirtschaftete Äcker, was wiederum zu Ernteausfällen und Hungersnöten führte. Auch im gewerblichen Sektor brach die Leinwandproduktion ein, da die Arbeiterinnen und Arbeiter durch Flucht aus der Stadt dem sicheren Tod zu entkommen versuchten. Hinzu kam die grosse Abhängigkeit von den Wetterverhältnissen: Lange anhaltender Regen konnte die für St. Gallen existentielle Leiwandproduktion gefährden, mit verheerenden Folgen für die Menschen in der Stadt.

Im 15. Jahrhundert drangen die Eidgenossen immer weiter Richtung Ostschweiz vor. 1451 wurden das Kloster St. Gallen und 1454 die Stadt als Zugewandte Orte in die Eidgenossenschaft aufgenommen. Die Eidgenossen waren in der Folge oftmals Streitschlichter zwischen Kloster und Stadt, so zum Beispiel 1489/90: Uneinigkeiten und Streitpunkte zwischen Stadt und Kloster eskalierten bis zu einer bewaffneten Auseinandersetzung. Schliesslich musste sich die Stadt der eidgenössischen Ordnungsmacht unterstellen, bemühte sich aber auch weiterhin – vor allem aus wirtschaftlichen Gründen – um eine gute Beziehung zum Reich.

Die Herstellung von Leinentüchern war im Bodenseegebiet schon früh verbreitet, im ausgehenden Mittelalter erreichte St. Gallen darin die Spitzenposition. Noch zu Beginn des 15. Jahrhunderts war das Wort „Costances“ in Frankreich und Spanien der Inbegriff für Qualitätstuch gewesen. Fünfzig Jahre später war St. Gallen anstelle von Konstanz zur führenden Textilstadt im Bodenseegebiet aufgestiegen. St. Gallens Handelsnetz reichte von Spanien bis Polen und von Norddeutschland bis Italien. Diese Entwicklung trug wesentlich zu einem gewissen Wohlstand der Stadt bei.

In den 1720er-Jahren setzte der Niedergang des früher sehr erfolgreichen Leinwandgewerbes ein. 1721 führte Peter Bion in St. Gallen die Baumwollverarbeitung ein, anfangs gegen grossen Widerstand vor allem der Weberzunft, die an der Leinwand festhalten wollte. Das Spinnen, Weben, Veredeln und – ab den 1750er-Jahren auch das Besticken – von Baumwolle beschleunigten den Zerfall des Leinwandgewerbes, ermöglichten der Region nach einer schwierigen Übergangsphase jedoch grosse ökonomische Perspektiven.

1801 gründete eine Aktiengesellschaft eine mechanische Baumwollspinnerei, welche als eine der ersten Fabriken in der Schweiz gilt. Diesem Beispiel folgten in der Stadt und ihrer Nachbarschaft bald weitere Spinnereien, welche die Wirtschaft belebten, aber auch die Schattenseiten des Fabriksystems wie übermässige Arbeitszeiten oder Kinderarbeit mit sich brachten. Zentrale Bedeutung für die städtische Wirtschaft erlangte die Mechanisierung der Stickerei durch die Stickmaschine. Sie bildete die technische Voraussetzung für die „Stickereiblüte“, die Hochkonjunktur der St.Galler Stickereiindustrie. Sie dauerte von den späteren 1860er-­Jahren bis zum Ausbruch des Ersten Weltkriegs 1914 und beherrschte die Wirtschaft der Ostschweiz und Vorarlbergs. Sanktgaller Stickereien eroberten den Weltmarkt und gehörten dank der grossen Ausfuhrmengen nach den USA, aber auch nach Grossbritannien, Frankreich und Deutschland zu den wichtigsten Exportartikeln der Schweiz.

Zwischen 1500 und 1650 besassen zwei bis sechs Prozent der Stadtbevölkerung über 50% des gesamten Vermögens. Einzelne politische Persönlichkeiten schufen sich in der St. Galler Innenstadt ihr Denkmal: eine Vielzahl von bunt gestalteten Erkern, welche noch heute die engen städtischen Gassen zieren. Die meisten von ihnen entstanden um 1700 und hatten den Zweck, die Innenräume geringfügig zu vergrössern und einen besseren Blick auf die Gasse zu ermöglichen. Der vermutlich wichtigste Grund lag aber in der Zurschaustellung von Reichtum und Macht der Hausbesitzer, die sich mit den Prunkbauten des rivalisierenden Klosters messen wollten. Zu den schönsten und ältesten Häusern der Altstadt gehört noch heute das an der Schmiedgasse 15 gelegene Haus zum Pelikan. Von 1589 bis 1593 von Hans Schlumpf erbaut, diente es, wie viele Häuser von vermögenden Textilhändlern, als Wohn- und Geschäftssitz in einem. Die unteren Gewölbekeller wurden für die Lagerung und den Umschlag von Handelsgütern genutzt, während in den oberen Stockwerken gewohnt und gefeiert wurde. Gerade letzteres förderte das Sozialprestige und zu diesem Zweck wurden grosse, prunkvolle Säle in die Häuser integriert.

Um die Wende vom 18. zum 19. Jahrhundert wurden die inneren Verhältnisse der Alten Eidgenossenschaft im Zuge des Einmarsches der französischen Truppen und der Helvetischen Revolution grundlegend umgestaltet. Mit der territorialen Neuordnung in der Ostschweiz wurden 1798 sowohl die Stadtrepublik als auch die Fürstabtei St. Gallen als souveräne Staaten aufgehoben. Nach einer Zeit der politischen Unruhe und Instabilität erfolgte 1803 die von Napoleon verordnete Gründung des Kantons St. Gallen mit der gleichnamigen Stadt als Hauptort. Die Franzosen führten als revolutionärste Neuerung das Schweizer Einheitsbürgerrecht ein. Mit dieser Neuerung löste Napoleon zwar das Problem der ausgeprägten rechtlichen Ungleichheit in der Alten Eidgenossenschaft, schuf aber gleichzeitig ein neues: Die alten Orte bzw. die alten Bürgergeschlechter hatten teilweise grosses Vermögen, oft in der Form von Grundbesitz, angehäuft. Diese alten Geschlechter wehrten sich nun dagegen, dass die „neuen“ Schweizer Bürger Mitbesitzer an diesem sogenannten Bürgergut werden sollten. Um diesen Konflikt zu lösen, unterschied die helvetische Gesetzgebung neu zwischen den Aktivbürgern und den Anteilhabern am Gemeindegut. Zu den Aktivbürgern zählten alle niedergelassenen Schweizer Bürger, ob sie nun aus der Wohn- oder aus einer anderen eidgenössischen Gemeinde stammten. Die heutigen Bürger- oder Ortsbürgergemeinden hingegen entwickelten sich aus der Gemeinschaft der Anteilhaber an den Gemeindegütern. Dementsprechend gehen die Wurzeln der Bürgergemeinden auf diese Trennung in Aktivbürger und Ortsbürger zurück.

Die neue sankt-gallische Kantonsverfassung regelte die Zusammensetzung und Zuständigkeiten der Behörden. Jeder politischen Gemeinde sollte ein Gemeinderat von fünf bis 15 Mitgliedern vorstehen. Den Ortsgemeinden stand es frei, ob sie zur Verwaltung ihres Besitzes eine eigene, als Verwaltungsrat bezeichnete Behörde wählen oder diese Aufgaben vom Gemeinderat erledigen lassen wollten. Die Ortsbürgerversammlung sprach sich am 9. Oktober 1831 mit grossem Mehr für die Aufteilung in zwei Behörden aus. Damit trennten sich die Wege der Politischen und der Ortsbürgergemeinde St. Gallen definitiv, nachdem sie seit der Helvetik über dreissig Jahre lang nie klar voneinander geschieden gewesen waren.

Bereits am 16. Oktober 1831 wählten die Aktivbürger den 15-köpfigen Gemeinderat und die Ortsbürger eine Woche später den aus elf Mitgliedern bestehenden Verwaltungsrat. Im Verwaltungsrat konnten ausschliesslich Ortsbürger Einsitz nehmen. An die Spitze sowohl des Gemeinde- als auch des Verwaltungsrats traten Männer, die sich in Politik und Verwaltung bereits einen Namen gemacht hatten: Den Gemeinderat präsidierte als Gemeindammann der liberalkonservative Carl August Gonzenbach (1779–1851), ein Kaufmann und Kantonsrat, während die Ortsbürger zum Verwaltungsratspräsidenten Johann Jacob Zollikofer (1775–1854), den Kanzleidirektor und ersten Staatsschreiber des Kantons St. Gallen, beriefen. Gonzenbach und Zollikofer vertraten den Kanton in den frühen 1830er-Jahren auch als Gesandte an der eidgenössischen Tagsatzung.

Das erste Kinderfest, ursprünglich „Jugendfest“ genannt, wurde am 28. September 1824 abgehalten. Seine Wurzeln hat das Fest in älteren Bräuchen, wie dem Gregorius- oder Rutenfest. Bis 1909 nahmen auch Kadetten und die Artillerie am Umzug teil. Daran erinnern noch heute die morgendlichen Böllerschüsse aus einer alten Kanone. Von Anfang an gehörte der Umzug durch die Innenstadt und der Gang zur Festwiese zum Festablauf. Um die Jahrhundertwende wandelte sich das Fest im Zuge der Stickereiblüte zu einem „Textilfest“, bei dem die St.Galler Stickerei präsentiert wurde. Schulkinder, Zuschauerinnen und Zuschauer trugen die neuesten Modekreationen, sei es in Form der weiss bestickten Mädchenkleider oder auch in Form von farbenfrohen und edlen Stoffen. Infolge der Wirtschaftskrise nach dem 1. Weltkrieg und dem Mentalitätswandel in den späten 1960er-Jahren traten die Stickereien etwas in den Hintergrund. Heute ist das gestickte Weiss aber nach wie vor am Umzug und auf dem Festplatz präsent.

Der Wildpark „Peter und Paul“ öffnete im Jahr 1892 mit 32 Tieren. Im Wildpark wurde durch Zucht der Grundstein für die Wiederansiedlung des Steinbocks in der Schweiz gelegt. 1906 lieferte ein Wilderer aus dem Aostatal, dem einzigen Ort, an dem ein Restbestand überlebt hatte, einige Steinkitze nach St. Gallen. 1911 konnten im St. Galler Weisstannental die ersten Tiere ausgewildert werden. In den 1950er-Jahren folgte die Freilassung von sechs Tieren im Alpstein, zuerst oberhalb des Seealpsees und später im Gebiet vom Wildhauser Schafboden. Die Population im Alpstein hat sich seit den 1970er-Jahren gut entwickelt.

Im Oktober 1941 wurde in der Tonhalle erstmals eine landwirtschaftliche Ausstellung durchgeführt, die dem Thema „Mehranbau“ im Rahmen des „Plans Wahlen“ gewidmet war. 1943 entstand daraus die OLMA, die alljährlich durchgeführte „Ostschweizerische land- und milchwirtschaftliche Ausstellung“, die im Mai 1946 durch den Bundesrat als vierte gesamtschweizerische Messe anerkannt wurde und die in der Nachkriegszeit bei Besucherinnen und Ausstellern auf rasch wachsendes Interesse stiess. Die OLMA entwickelte sich zu einem Teil des ostschweizerischen Selbstverständnisses und symbolisierte in ihrer Dynamik den wirtschaftlichen Wiederaufschwung der Stadt.

Als OLMA im Kleinformat öffnete die 1. St.Galler Frühlingsmesse (erst OFM, später OFFA) im Jahr 1977 ihre Tore.

Zu Beginn der 1970er-Jahre wollte der Hobbyorganisator von Discos und Konzerten ‚Freddi „Gagi“ Geiger‘ eine Plattform für regionale Schweizer Bands schaffen. Er und seine Mitstreiter waren fasziniert vom Gedanken des friedlichen Gemeinschaftserlebnisses und wollten die Konzerte unter freiem Himmel in einer Campingatmosphäre anbieten. 1977 fand das erste OpenAir auf dem Abtwiler Ätschberg statt und lockte über 2’000 Besucherinnen und Besucher an. Zu den auftretenden Gruppen zählten unter anderem Krokus und Toni Vescoli. Ab 1981 fand das OpenAir im Sittertobel statt – und dies bis heute.

Als Jugendstil wird eine kurze Epoche der Stilentwicklung um das Jahr 1900 bezeichnet. Ihren Namen verdankt die Bewegung der 1896 in München erschienenen Zeitschrift „Die Jugend“. Merkmale dieses Stils sind das Aufbegehren des Jungen gegen das Alte und die Suche nach neuen architektonsichen Formen. Die Stadt St. Gallen verfügt über eine ganze Reihe von gut erhaltenen Gebäuden in diesem Stil. Besonders typisch sind die Bauten an der St. Leonhardstrasse, z.B. die Häuser Nr. 20 (Oceanic) und 24 (UBS). Sie wurden beide zwischen 1904 und 1908 von national und international anerkannten Architekten entworfen und prägen heute das Bahnhofsquartier.

Im Jahr 1898 wurde die Handelsakademie als Vorläuferin der HSG gegründet. Zu Beginn konnte man dort Wirtschafts- und Sozialwissenschaften studieren, später kamen die Rechtswissenschaften hinzu. Zwischen 1960 und 1963 entstand schliesslich das heutige Universitätsgebäude auf dem Rosenberg. Seit 1995 heisst die Institution offiziell „Universität St.Gallen – Hochschule für Wirtschafts-, Rechts- und Sozialwissenchaften (HSG)“.